En ny type æggecelle: fra et stykke hud til en oocyt
Forskere ved Oregon Health & Science University har udviklet en metode til at fremstille menneskelige oocyter ud fra hudceller. Det er foreløbig udelukkende et eksperiment — men det har potentialet til at vende op og ned på behandlingen af barnløshed og selve vores forståelse af forældreskab.
Processen starter med en helt ordinær hudcelle. Inde i dens kerne ligger personens komplette genetiske materiale. Forskerne fjerner præcist denne kerne og overfører den til en donors oocyt, hvorfra donorens eget genetiske materiale på forhånd er udtaget.
Resultatet er en "hybrid" æggecelle — med donorens cytoplasma og DNA fra et specifikt menneskes hudcelle. Udfordringen er, at denne oocyt ved starten indeholder 46 kromosomer, altså et fuldt sæt. En naturlig æggecelle har kun 23, fordi den efterfølgende skal fusionere med 23 kromosomer fra en sædcelle.
Forskerne har udviklet en kunstig metode til at tvinge cellen til at slippe af med halvdelen af sine kromosomer, så en befrugtning svarende til den naturlige bliver mulig.
Til dette formål anvendes en egenuddviklet procedure kaldet "mitomeiosis" — en kombination af den celledelingsform, der er typisk for vævsvækst (mitose), og den der fører til dannelsen af kønsceller (meiose). Cellen bringes ind i en tilstand, hvor den opfører sig, som om den gennemgår en naturlig oocytdannelsesproces.
Roscovitin, elektrisk impuls og ICSI – biologi på højt niveau
En nøglerolle i denne kunstige "meiose" spiller roscovitin — et stof der blokerer de enzymer, som styrer cellens delingscyklus. Kombineret med elektroporation, altså en kort elektrisk impuls der midlertidigt åbner cellemembranens for bestemte molekyler, lykkes det at fremkalde en usædvanlig type celledeling.
Efter denne behandling ender en del af kromosomerne i strukturer, der fungerer som såkaldte retningslegemer, og i cellen forbliver et reduceret kromosomsæt. Hvis alt forløber planmæssigt, bliver cellen haploid — den indeholder altså 23 kromosomer, ligesom en klassisk menneskelig oocyt.
Næste skridt er befrugtning ved hjælp af den standardteknik, der anvendes ved IVF — ICSI (injektion af en enkelt sædcelle direkte i æggecellen). På den måde undersøger forskerne, om den laboratoriefremstillede oocyt overhovedet "opfører sig" som en æggecelle, og om den kan indlede en tidlig fosterudvikling.
Effektiviteten er stadig meget lav, og DNA-fejlene er mange
Set fra biologernes perspektiv er disse første resultater et stort fremskridt. Set fra en patients synspunkt er der tale om en meget fjern fremtidsudsigt. Af 82 kunstigt fremstillede oocyter var det kun en lille andel, der resulterede i embryoner, som nåede blastocyststadiet — cirka dag seks i udviklingen.
Det er netop på dette tidspunkt, embryoner normalt indsættes i livmoderen ved IVF-behandling. Her lykkedes det at nå dette niveau for cirka 9 procent af dem. Til sammenligning er det værd at bemærke, at mange embryoner ved naturlig befrugtning eller klassisk IVF også dør tidligt — kun 30–40 procent når typisk blastocyststadiet.
Alle embryoner skabt fra oocyter fremstillet af hudceller havde alvorlige kromosomfejl, der umuliggjorde en videre sund udvikling.
Hyppigst skyldtes det en fejlagtig fordeling af kromosomer mellem æggecellen og de strukturer, der fjerner det overskydende genetiske materiale. Resultatet er aneuploidi — et forkert antal kromosomer eller forskudte kromosompar. I praksis har et sådant embryon ingen chance for at blive et sundt barn.
Et yderligere problem er fraværet af den genetiske rekombination, der er karakteristisk for naturlig meiose — altså udvekslingen af DNA-fragmenter mellem kromosompar. Denne proces forbedrer "kvaliteten" af afkommets gensæt. Her springes dette trin over, hvilket kan føre til subtile og svært forudsigelige helbredsmæssige konsekvenser.
Hvor er de næste eksperimenter på vej hen?
Teamet fra OHSU arbejder nu på bedre at kunne styre kromosomernes placering og adskillelse under den kunstige "meiose." Det drejer sig om både kemien i de anvendte stoffer, detaljerne i elektroporationsprotokollen og varigheden af de enkelte faser.
Forskerne understreger, at der vil gå mindst adskillige år med intensiv forskning, før nogen kan forestille sig at anvende denne teknik i fertilitetsklinikker. Der er desuden behov for dyreforsøg og langt bredere sikkerhedsanalyser.
Hvem ville potentielt kunne drage nytte af sådanne oocyter?
Hvis teknikken lykkes, ville listen over mulige modtagere være meget lang. Det drejer sig primært om personer, som medicinen i dag tilbyder meget begrænsede muligheder for biologisk forældreskab.
- Kvinder efter kræftbehandling, hvor kemoterapi eller strålebehandling har ødelagt æggecellerne
- Personer med medfødt mangel på fungerende æggestokke
- Kvinder, hos hvem æggestokkreserven er udtømt for tidligt
- Homoseksuelle par, der drømmer om et barn med begge partneres genetiske materiale
I denne medicinske vision ville en lille hudprøve være nok til at generere en oocyt, der er genetisk forbundet med den pågældende person. For kvinder ville det betyde muligheden for at omgå donation af fremmede æggeceller og bevare en fuld genetisk tilknytning til barnet.
Det mest vidtgående scenarie vedrører mandlige par. Teoretisk set er der intet til hinder for at tage en hudcelle fra den ene partner, omdanne den til en oocyt og befrugte den med den andens sæd. Det er en helt ny forældreskabskonfiguration, som hverken jura, medicin eller etik endnu har haft at gøre med.
Massive etiske og juridiske dilemmaer
Når forskere begynder at fremstille kønsceller fra celler, der oprindeligt ikke havde en reproduktiv funktion, begynder grænsen mellem "almindeligt" væv og et potentielt livs begyndelse at blive uklar. En hudcelle, som nogen efterlader på en kop eller en tandbørste, er ikke længere blot biologisk affald.
Spørgsmålet opstår: hvem ejer det reproduktive potentiale, der ligger gemt i kroppens celler, og hvor langt rækker samtykket til dets anvendelse?
Visse lande, som Australien, har meget restriktive regler for fremstilling af embryoner i laboratorier. Jurister påpeger, at sådanne eksperimenter kan berøre formelt forbudte områder, fordi definitionen af, hvad der udgør en celle beregnet til reproduktion, ændrer sig.
Specialister i reproduktionsmedicin minder også om, at der er behov for gennemsigtighed i forskningen og meget streng kontrol. Det handler ikke kun om samfundsmæssig accept, men også om fremtidige børns sikkerhed. Aneuploidi, manglende rekombination og mulige forstyrrelser i genomisk imprinting — altså forskelle i de maternelle og paternelle geners "aftryk" — kan alle give sig udslag i sygdomme, vi i dag ved meget lidt om.
En ny definition af familie og grænserne for indgreb i reproduktion
Debatten begrænser sig ikke til tekniske spørgsmål. Selve begrebet familie baseret på genetiske bånd er under forandring. Et barn opstået fra hudceller fra to mænd ville have en helt anden fordeling af arvede genomiske "aftryk" end et barn fra et klassisk forhold mellem en kvinde og en mand. Jurister og bioetikere er begyndt at diskutere, hvordan sådant forældreskab kan anerkendes inden for rammerne af gældende lovgivning.
Samtidig opstår der bekymringer over kommercialiseringen af denne teknologi. Hvis den en dag når frem til private klinikker, kan den blive endnu et "luksuriøst" redskab inden for reproduktionsmedicin, tilgængeligt kun for velhavende. Det rejser til gengæld spørgsmål om sociale uligheder og presset for at benytte sig af stadig mere avancerede — men også stadig mere risikofyldte — procedurer.
Hvad betyder det i praksis, at "en hudcelle omdannes til en oocyt"?
For mange lyder en sådan beskrivelse abstrakt, så det er nyttigt at betragte det som en meget avanceret form for "omprogrammering" af en celle. Moderne biologi kan allerede omdanne fx hudceller til neuroner eller hjertemuskelceller ved at skabe såkaldte stamceller og differentiere dem i valgte retninger.
| Celletype | Oprindelig funktion | Mulig funktion efter omprogrammering |
|---|---|---|
| Hudcelle | Beskyttelse, mekanisk barriere | Stamcelle, neuron, hjertemuskelcelle, eksperimentel oocyt |
| Fibroblast | Produktion af bindevæv | Forskellige celletyper i forskning om vævsregeneration |
Fremstillingen af oocyter fra hudceller er endnu et skridt på denne vej — men et langt mere samfundsmæssigt følsomt et af slagsen. Denne gang handler det ikke om at reparere et organ hos en bestemt patient, men om at forme det genetiske materiale hos et fremtidigt menneske.
Hvis denne forskningslinje udvikler sig, vil medicinen få et mægtigt redskab: muligheden for at "genvinde" frugtbarheden hos personer, der af forskellige årsager har mistet deres æggeceller. Men med i pakken følger en lang række dilemmaer, som ingen enkel regulering vil kunne besvare — fra praktiske sikkerhedsspørgsmål over spørgsmål om samtykke til brug af væv til spørgsmålet om, hvordan man definerer nærhed og genetisk tilknytning i familier, som nutidens lovgivning endnu ikke har forudset.
