En enkelt indsprøjtning aktiverer immunsystemet som våben mod kræft
Genetikere fra USA har præsenteret en behandling, der med én enkelt indsprøjtning omdanner kroppens eget immunsystem til et præcisionsvåben mod kræftceller.
Foreløbig fungerer metoden kun hos mus, men resultaterne imponerer selv erfarne kræftlæger. Forskerne mener, at hvis teknologien kan overføres til mennesker, kan behandlingen af mange kræftformer blive hurtigere, billigere og tilgængelig ikke bare på få specialiserede centre, men også på almindelige regionale sygehuse.
Næste generation af CAR-T-terapi: kroppen bliver sin egen fabrik
I flere år har CAR-T-terapi været betragtet som en af de mest lovende metoder til behandling af blodkræft. Læger udtager patientens T-lymfocytter, modificerer dem genetisk i et speciallaboratorium og giver dem tilbage. Disse "omprogrammerede" celler kan genkende og nedkæmpe kræftceller med bemærkelsesværdig præcision.
Problemet er, at hele processen er både ekstremt dyr og tidskrævende. I USA koster behandlingen af én patient op mod 400–500.000 dollars, og der går uger fra blodprøvetagning til de færdige celler er klar til brug. Derudover skal patienten igennem forberedende kemoterapi, og behandlingen tilbydes kun på en håndfuld højt specialiserede centre.
Justin Eyquems forskerhold fra University of California i San Francisco har valgt en helt anden tilgang. I stedet for at fjerne immuncellerne fra kroppen omprogrammeres de direkte indvendigt ved hjælp af én indsprøjtning indeholdende to særligt designede molekyler.
Musens organisme fungerede i praksis som sin egen fabrik for avanceret CAR-T-terapi – helt uden udtag af celler og uden arbejde i dyre laboratorier.
Sådan virker den "to-molekylære" indsprøjtning
Den nye teknik kombinerer to banebrydende teknologier: genredigering med CRISPR-Cas9 og det klassiske CAR-receptor-koncept. Det hele leveres til blodbanen i form af én intravenøs behandling.
- Det første molekyle bærer CRISPR-Cas9-maskineriet. Det er designet til at genkende og målrette sig mod T-lymfocytter i blodet. Når det trænger ind i cellen, aktiverer det en præcis "klipning" på et bestemt sted i genomet.
- Det andet molekyle leverer det genetiske materiale med instruktioner til at bygge en CAR-receptor, der er programmeret til at genkende kræftceller.
I praksis foregår det sådan: CRISPR forbereder det ideelle sted i T-lymfocyttens DNA, og det leverede CAR-gen "indsættes" præcis der, hvor forskerne har planlagt. Immuncellen får en ny funktion og begynder at jage kræftceller.
Leukæmi forsvinder hos mus på under to uger
Da forskerne testede behandlingen på mus med leukæmi, overraskede resultaterne selv dem selv. Ifølge UCSF var én enkelt terapeutisk dosis tilstrækkelig til, at næsten alle dyr var fuldstændig fri for påviselige tegn på sygdom inden for under to uger.
Den nye metode klarede sig ikke kun godt mod leukæmi. Den ramte også effektivt plasmacytom, en anden alvorlig form for blodkræft. Det er et vigtigt signal om, at denne strategi potentielt kan virke mod mere end én type blodsygdom.
Første lovende tegn på virkning mod solide tumorer
Den egentlige overraskelse kom dog ved resultater mod en sjældnere omtalt, men svær kræftform – sarkomer, altså tumorer udgående fra bløddele eller knogler. Klassisk CAR-T-terapi virker normalt ikke mod dem, fordi solide tumorer har stærke forsvarsmekanismer, der blokerer immuncellerne.
Med den nye behandling observerede forskerne en reduktion i størrelsen af sådanne tumorer hos mus. I visse organer udgjorde de CAR-T-celler, der var opstået i selve organismen, op til 40 procent af alle immunsystemets celler. Det viser, at kroppen selv er i stand til at producere en ganske betragtelig "hær" af modificerede lymfocytter uden laboratoriets hjælp.
Præcis indgreb i DNA skal begrænse bivirkninger
I de nuværende CAR-T-terapier indsættes genet for den kræftbekæmpende receptor tilfældigt i cellernes genom. Statistisk set går det som regel godt, men i sjældne tilfælde kan det udløse ukontrollerede celleDelinger og føre til en ny, sekundær kræftsygdom.
Den nye metode er designet til at eliminere denne svaghed. Takket være CRISPR-Cas9 sker integrationen af CAR-genet på et nøje planlagt sted i genomet. Forskerne vælger dette sted, så det er nødvendigt for T-lymfocyttens funktion, men samtidig sikkert i forhold til risikoen for kræftudvikling.
Ved præcist at indsætte CAR-genet på ét nøjagtigt udvalgt sted i genomet sigtes mod at bringe risikoen for tilfældige mutationer, der fører til ny kræft, tæt på nul.
Bemærkelsesværdigt nok opførte de celler, der var modificeret direkte i organismen, sig – som Eyquem understreger – endda bedre end dem, der fremstilles i laboratoriet. Det kan skyldes, at de aldrig blev fjernet fra kroppen, aldrig havnede i kunstige dyrkningsforhold og aldrig gennemgik ugers manipulation.
Håb for mindre sygehuse og lavere behandlingsomkostninger
Beskrivelsen af forskningen blev offentliggjort i det anerkendte tidsskrift Nature den 18. marts. I projektet deltog forskere fra UCSF, Gladstone Institutes, Duke University og Innovative Genomics Institute – som er medstiftet af Jennifer Doudna, nobelprismodtager for hendes arbejde med CRISPR.
Holdet har allerede stiftet selskabet Azalea Therapeutics, som har til opgave at bringe teknologien frem til kliniske forsøg på mennesker. Dette er blot begyndelsen på en lang rejse: forskerne har årtiers sikkerhedstest og effektivitetsstudier foran sig på tværs af forskellige patientgrupper.
Hvis resultaterne fra dyremodellerne blot delvist bekræftes hos mennesker, kan de praktiske konsekvenser blive meget betydningsfulde:
| Aspekt ved behandlingen | Nuværende CAR-T | Ny in vivo-metode |
|---|---|---|
| Forberedelsestid | Ugers laboratoriearbejde | Én enkelt indsprøjtning |
| Omkostninger per patient | Hundredtusinder af dollars | Mulighed for markant reduktion |
| Tilgængelighed | Få specialiserede centre | Potentielt også regionale sygehuse |
| Virkning mod solide tumorer | Normalt ineffektiv | Første lovende resultater hos mus |
Eyquem vurderer, at en forenkling af hele proceduren til én enkelt indsprøjtning kunne åbne dørene for en bredere anvendelse. I stedet for at sende patienter til en håndfuld specialcentre i landet kunne visse behandlinger blive tilgængelige tættere på patientens eget hjem.
Hvad er CAR-T-terapi og CRISPR egentlig?
For mange patienter lyder forkortelserne CAR-T og CRISPR som noget fra en science fiction-film. I virkeligheden beskriver de meget konkrete redskaber.
- CAR-T er en behandling, hvor T-lymfocytter udstyres med en kunstig receptor (CAR), der genkender et bestemt "mærke" på overfladen af kræftcellen. Når immuncellen støder på dette mærke, iværksætter den et angreb.
- CRISPR-Cas9 er præcise "sakse" til DNA. De giver mulighed for at klippe i det genetiske materiale på et bestemt sted og indsætte et nyt stykke eller fjerne noget. Nobelprisen er blevet tildelt for udviklingen af denne teknologi.
Den nye behandling kombinerer altså begge koncepter: CRISPR "åbner" DNA på det rette punkt, og CAR-genet glider på plads som brikker i et velpassende puslespil.
Vejen til patienten bliver lang
På trods af de imponerende data fra museforsøgene er der god grund til forsigtighed. Det menneskelige organisme er langt mere kompleks, og doser der er sikre hos dyr er langtfra garanteret at virke hos mennesker. Immunsystemet kan reagere på selve de terapeutiske molekyler og ikke kun på kræften.
For sundhedsmyndigheder som FDA vil detaljerede data om bivirkninger være afgørende. Nutidens CAR-T-terapier kan udløse kraftige inflammationsreaktioner og neurologiske symptomer, som kræver tæt overvågning af patienten. Den nye metode skal bevise, at den kan kontrolleres mindst lige så godt.
I baggrunden rejser sig også spørgsmålet om implementeringsomkostninger. Selve indsprøjtningen er måske enkel, men produktionen af molekyler med CRISPR og CAR-genet vil fortsat kræve avanceret teknologi. Slutprisen vil afhænge af produktionsskalaen og af, hvor hurtigt bioteknologiske virksomheder formår at reducere udgifterne.
Hvad kan denne teknologi betyde for fremtidens patienter?
Set fra en patients perspektiv er den mest spændende udsigt, at aggressiv blodkræft eller visse solide tumorer i fremtiden måske kan behandles med én eller få indsprøjtninger, hvorefter kroppens eget immunsystem klarer resten. Jo kortere tid der går fra diagnose til effektiv behandling, jo større er chancen for at standse sygdommen, inden den når at sprede sig til flere organer.
Hvis konceptet viser sig fuldt ud bæredygtigt, vil samme princip potentielt kunne anvendes uden for kræftbehandlingen – for eksempel ved autoimmune sygdomme, hvor målet ville være at "genoplære" immunsystemet til at holde op med at angribe kroppens egne væv. Foreløbig er det et teoretisk scenarie, men forskerne tænker allerede i dag på de næste mulige anvendelsesområder.
