HPV-relaterede hoved- og halskræftformer – en stille epidemi
Forskere fra Henry Ford Health og Michigan State University Health Sciences har beskrevet en mekanisme, der gør visse kræftsvulster nærmest usynlige for immunsystemet. Endnu vigtigere har de vist, hvordan man kan slå denne "camouflage" fra – i hvert fald i dyremodeller.
På onkologiske afdelinger ser lægerne stadig oftere patienter med kræft i svælget, mandlerne eller mundhulen, som er forbundet med infektion med humant papillomavirus (HPV). I USA er antallet af sådanne tilfælde nået et niveau, der ligefrem beskrives som epidemisk.
Mange patienter reagerer godt på klassisk behandling – operationer, strålebehandling, kemoterapi og nyere former for immunterapi. Der findes dog en gruppe patienter, hvor svulsten forbliver modstandsdygtig over for alle tilgængelige metoder. Det er netop disse mest udfordrende tilfælde, som det aktuelle studie fokuserer på.
Sådan undgår disse kræftformer kroppens forsvar
Hver celle i kroppen bærer sit eget "id-kort" på overfladen – det drejer sig om MHC klasse I-molekyler (det store vævstypeforligelighedssystem type I). Det er takket være disse, at immunsystemet kan genkende, om en given celle er rask, fremmed eller forandret og farlig.
I HPV-positive hoved- og halskræftformer forsvinder disse molekyler fra overfladen af kræftcellerne. Uden dette advarselssignal passerer CD8+ T-lymfocytter og NK-celler – kroppens "dræberceller" – forbi svulsten, som om ingenting var hændt. Lægemidler fra gruppen checkpoint-hæmmere, for eksempel anti-PD-1-antistoffer, har da ingen virkning, fordi de aktiverer lymfocytter, der alligevel ikke kan se målet.
HPV-positive svælgkræftformer kan fjerne alarmsignaler fra deres egen overflade, hvilket betyder, at immunterapi virker dårligt eller slet ikke.
MARCHF8 – proteinet der visker kræftens spor ud
Studiets forfattere beskrev proteinet MARCHF8 som et nøgleelement i denne kræftmæssige camouflage. HPV-virus bruger det som et redskab til at "rense" cellens overflade for MHC klasse I-molekyler.
Når MARCHF8 arbejder for fuldt tryk, er der næsten ingen signaler tilbage på cellemembranen, som kunne interessere immunsystemet. Svulsten fortsætter med at vokse, mens T-lymfocytter og NK-celler cirkulerer forbi uden at gribe ind.
Forskerne besluttede sig for at undersøge, hvad der ville ske, hvis de fuldstændigt deaktiverede dette protein i eksperimentelle modeller af HPV-afhængig kræft.
Fjernelse af MARCHF8 "afslører" kræften over for immunsystemet
I forsøg med mus, hvor produktionen af MARCHF8 i kræftcellerne var genetisk blokeret, skete der flere vigtige ting på én gang:
- Der dukkede igen mange MHC klasse I-molekyler op på overfladen af kræftcellerne,
- T-lymfocytterne begyndte at genkende svulsten som en trussel,
- NK-celler og makrofager strømmede massivt til i området omkring svulsten,
- Mange svulster bremsede betydeligt i vækst, og nogle forsvandt ligefrem.
At slå MARCHF8 fra forvandler en såkaldt "kold" svulst, der ignoreres af immunsystemet, til en "varm" – som angribes intensivt af T-lymfocytter og NK-celler.
Nyt håb for immunterapi, når standardbehandling slår fejl
I modeller af kræft, der tidligere var modstandsdygtig over for anti-PD-1-behandling, gav kombinationen af to tiltag – blokering af MARCHF8 og tilførsel af et immunologisk aktivt lægemiddel – overraskende gode resultater. Hos en del af dyrene lykkedes det fuldstændigt at opretholde en tilstand uden svulst.
Analyse af svulstens mikromiljø viste, at efter deaktivering af MARCHF8 skete følgende:
| Element i mikromiljøet | Hvad sker der efter blokering af MARCHF8 |
|---|---|
| CD8+ T-lymfocytter | Stærk aktivering, øget evne til at ødelægge kræftceller |
| NK-celler | Større antal i svulsten, tydeligt øget aggressivitet mod kræftcellen |
| Makrofager | Flere i svulsten, understøtter betændelsestilstand der fremmer bekæmpelse af kræft |
| Immunsuppressive celler | Fald i andelen af celler, som tidligere blokerede immunreaktionen |
Takket være dette bliver hele immunresponsen mere koordineret, og anti-PD-1-lægemidler opnår ny effektivitet i situationer, hvor de tidligere reelt ikke havde nogen chance.
Hvad disse resultater kan betyde for patienterne
Foreløbig er der tale om præklinisk forskning, der primært er udført på dyremodeller og kræftceller under laboratoriebetingelser. Det amerikanske team annoncerer næste skridt – udviklingen af et lægemiddel, der hæmmer MARCHF8, og som kan kombineres med de immunoterapier, der allerede anvendes hos mennesker.
Et sådant præparat ville have to opgaver:
- At gengive kræftcellerne deres "id-kort" i form af MHC klasse I-molekyler,
- At forstærke virkningen af eksisterende immunologiske lægemidler frem for at erstatte dem.
De potentielle kandidater til en sådan behandling ville primært være patienter med HPV-positiv hoved- og halskræft, hos hvem sygdommen er tilbagefaldet eller har spredt sig og reagerer dårligt på standardbehandling. Det er netop i denne gruppe, at behovet for nye muligheder er mest presserende i dag.
Hvad er HPV, og hvorfor spiller det så stor en rolle i halskræft
HPV forbindes primært med livmoderhalskræft, men visse typer af dette virus er også ansvarlige for et stigende antal kræftformer i svælget, tungebunden og ganetonslerne. Smitte sker oftest via seksuel kontakt, herunder også oral kontakt.
Hos de fleste mennesker klarer immunsystemet sig med HPV, og infektionen aftager. Hos en del personer forbliver virussen i cellerne i årevis, indbygger sit genetiske materiale og igangsætter gradvist processer, der fører til omdannelse af en sund celle til en kræftcelle. Det er netop i sådanne celler, at den beskrevne manipulation med MARCHF8-proteinet finder sted.
HPV-vaccination og hoved- og halskræft
Der er tilgængelige vacciner mod de farligste typer af HPV. De reducerer risikoen for livmoderhalskræft, men også i et vist omfang kræft i endetarmen, penis samt visse hoved- og halskræftformer forbundet med dette virus.
Vaccination virker bedst, før seksuel aktivitet begynder, men det er også værd at drøfte med sin læge i en senere alder. Ved at beskytte mod infektion begrænser vi chancen for, at der overhovedet opstår en langvarig infektion, som siden kan tvinge komplekse mekanismer til at undgå immunsystemet – som dem, der involverer MARCHF8.
Hvad betyder denne forskning for den almindelige kræftpatient
Selv om nye lægemidler rettet mod MARCHF8 befinder sig på et meget tidligt stadie, kaster selve konceptet et lidt anderledes lys over forståelsen af immunitet ved halskræft. Tidligere hørte en person, hos hvem immunterapi ikke virkede, ofte, at "kroppen ikke reagerer på behandlingen." Nu er det tydeligt, at problemet kan ligge hos selve svulsten, som aktivt fjerner alarmsignaler fra sig selv.
Det er en vigtig perspektivændring. I stedet for at sige, at immunsystemet svigter, kan man søge efter måder at ophæve den blokade, som svulsten har påtvunget. For nogle patienter kan dette have betydning ikke kun medicinsk, men også psykologisk – det viser, at manglende respons på lægemidler ikke er kroppens "skyld", men resultatet af et klogt manøvre fra kræftens side.
Hvordan patienten kan bruge denne viden i praksis
En person, der behandles for HPV-relateret hoved- og halskræft, kan rejse flere spørgsmål ved konsultationen hos onkologen:
- Om svulsten er blevet undersøgt med hensyn til immunmarkører, herunder niveauet af MHC klasse I-molekyler,
- Hvilke immunoterapimuligheder der er tilgængelige i tilfælde af sygdomsprogression,
- Om patienten i fremtiden kan kvalificere sig til kliniske forsøg med nye behandlinger, hvis sådanne starter i Danmark eller i udlandet.
Viden om kræftens mekanismer til at undgå immunsystemet hjælper også med bedre at forstå, hvorfor behandling inden for onkologi ofte består i at kombinere flere forskellige metoder. At blokere ét enkelt protein som MARCHF8 er måske ikke tilstrækkeligt, men at kombinere det med strålebehandling eller immunmodulerende lægemidler kan give en effekt, som en enkelt behandling ikke er i stand til at opnå.
For sundhedsvæsenet betyder en sådan forskningsretning også et behov for at udvikle immunologisk diagnostik af kræft. Jo mere præcist vi kan undersøge, hvilke signaler en svulst udsender, desto lettere er det at sammensætte en kombination af lægemidler, der gendanner, forstærker eller fuldstændigt ændrer disse signaler.
