En enkelt indsprøjtning aktiverer immunforsvaret mod kræft
Genetikere fra USA har præsenteret en behandling, der med én enkelt indsprøjtning omdanner kroppens eget immunforsvar til et præcisionsvåben mod kræft. Metoden er stadig på forsøgsstadiet og er kun afprøvet på mus – men resultaterne har gjort indtryk selv på erfarne kræftlæger.
Forskerne er overbevist om, at hvis teknologien kan overføres til mennesker, kan behandling af mange kræftformer blive hurtigere, billigere og tilgængelig på langt flere hospitaler end i dag.
Næste generation af CAR-T: kroppen bliver sin egen medicinfabrik
CAR-T-terapi har i flere år været betragtet som en af de mest lovende metoder mod blodkræft. Lægerne udtager patientens egne T-lymfocytter, omprogrammerer dem genetisk på et specialiseret laboratorium og sætter dem tilbage i kroppen. Disse "reprogrammerede" celler kan genkende og bekæmpe kræftceller med bemærkelsesværdig præcision.
Problemet er, at hele processen er forbundet med enorme omkostninger og lang ventetid. I USA koster behandlingen af én enkelt patient op mod 400-500 tusinde dollars, og der går uger fra blodprøvetagning til de færdige celler er klar til indgift. Hertil kommer, at patienten skal igennem en forberedende kemoterapi, og at behandlingen kun tilbydes på et fåtal af højt specialiserede centre.
Justin Eyquems team fra University of California, San Francisco har valgt en helt anden tilgang. I stedet for at fjerne immuncellerme fra kroppen, omprogrammerer de dem direkte inde i patienten – ved hjælp af én enkelt indsprøjtning indeholdende to specialdesignede partikler.
Musenes kroppe fungerede i praksis som deres egne fabrikker for avanceret CAR-T-terapi – uden celleudtagning og uden dyrt laboratoriearbejde.
Sådan virker den "tocpartikkel"-indsprøjtning
Den nye teknik kombinerer to banebrydende teknologier: gen-redigering med CRISPR-Cas9 og den klassiske CAR-receptor. Det hele leveres til blodbanen i form af én intravenøs behandling.
- Den første partikel transporterer CRISPR-Cas9-maskineriet. Den er designet til at genkende og finde frem til T-lymfocytter i blodet, og når den trænger ind i cellen, aktiverer den en præcis "klipning" på et bestemt sted i genomet.
- Den anden partikel leverer det genetiske materiale med en byggeinstruktion til en CAR-receptor, der er programmeret til at genkende kræftceller.
I praksis forløber det sådan: CRISPR forbereder det ideelle indsættelsespunkt i T-lymfocyttens DNA, og CAR-genet "klistrer sig" præcis der, hvor forskerne har planlagt det. Immuncellen får dermed en ny funktion og begynder at jage kræftceller.
Leukæmi forsvinder hos mus på under to uger
Da forskerne testede terapien på mus med leukæmi, overraskede resultaterne selv dem selv. Ifølge UCSF var én enkelt dosis nok til, at næsten alle dyrene var fuldstændig rene for målbare spor af sygdommen på under to uger.
Den nye metode viste sig desuden effektiv mod myelomatose – en anden alvorlig form for blodkræft. Det er et vigtigt signal om, at denne strategi potentielt kan virke mod mere end én type hæmatologisk sygdom.
Første tegn på virkning mod solide tumorer
Den virkelige overraskelse kom dog med resultaterne ved sarkomer – sjældne og sværbehandlelige kræftformer, der udgår fra bløddele eller knogler. Klassisk CAR-T-terapi har normalt svært ved at klare sig mod solide tumorer, fordi disse har stærke forsvarsmekanismer, der blokerer immuncellerme.
Med den nye terapi observerede forskerne en reduktion i tumorernes størrelse hos mus. I visse organer udgjorde de CAR-T-celler, der var opstået inde i kroppen, op til 40 procent af alle immunsystemets celler. Det viser, at kroppen selv er i stand til at producere en betydelig "hær" af modificerede lymfocytter uden laboratoriets hjælp.
Præcis indgreb i DNA skal begrænse bivirkninger
I de nuværende CAR-T-terapier indsættes det gen, der koder for kræftreceptoren, tilfældigt i cellernes genom. Statistisk set går det oftest godt, men i sjældne tilfælde kan det udløse ukontrollerede celledelinger og give anledning til en ny, sekundær kræft.
Den nye metode sigter mod at eliminere denne svaghed. Takket være CRISPR-Cas9 sker integrationen af CAR-genet på et på forhånd planlagt sted i genomet. Forskerne vælger lokationer, der er nødvendige for T-lymfocyttens funktion, men som samtidig er sikre med hensyn til risikoen for kræftudvikling.
Den præcise indsætning af CAR-genet på ét nøje udvalgt sted i genomet er designet til nærmest at eliminere risikoen for utilsigtede mutationer, der kan føre til ny kræft.
Interessant nok opførte de celler, der var modificeret direkte inde i kroppen, sig ifølge Eyquem endda bedre end dem, der produceres i laboratoriet. Det kan skyldes, at de aldrig blev fjernet fra kroppen, aldrig var udsat for kunstige dyrkningsforhold og ikke gennemgik ugers manipulationer.
Muligheder for mindre hospitaler og lavere omkostninger
Beskrivelsen af forskningen blev publiceret i det anerkendte tidsskrift Nature den 18. marts. I projektet deltog forskere fra UCSF, Gladstone Institutes, Duke University og Innovative Genomics Institute – som er medstiftet af nobelprismodtager Jennifer Doudna, der blev hædret for sit arbejde med CRISPR.
Teamet har allerede stiftet selskabet Azalea Therapeutics, hvis opgave er at bringe teknologien frem til kliniske forsøg hos mennesker. Det er blot begyndelsen på en lang vej: Forskerne har foran sig mange år med sikkerheds- og effektivitetstest i forskellige patientgrupper.
Hvis resultaterne fra dyreforsøgene bekræftes – blot delvist – hos mennesker, kan de praktiske konsekvenser blive meget betydelige:
| Aspekt ved behandlingen | Nuværende CAR-T | Ny in vivo-metode |
|---|---|---|
| Forberedelsestid | Ugers laboratoriearbejde | Én enkelt indsprøjtning |
| Omkostninger per patient | Hundredtusindvis af dollars | Potentiale for markant reduktion |
| Tilgængelighed | Få specialiserede centre | Potentielt også regionale hospitaler |
| Effekt mod solide tumorer | Sædvanligvis begrænset | Første lovende resultater hos mus |
Eyquem vurderer, at en forenkling af hele proceduren til én enkelt indsprøjtning kan åbne for en langt bredere udbredelse. I stedet for at sende patienter til et fåtal af referencehospitaler i landet, ville visse behandlinger potentielt kunne tilbydes tættere på patientens hjem.
Hvad er egentlig CAR-T-terapi og CRISPR?
For mange patienter lyder forkortelserne CAR-T og CRISPR som noget fra en science fiction-film. I virkeligheden beskriver de meget konkrete redskaber.
- CAR-T er en behandling, hvor T-lymfocytter udstyres med en kunstig receptor (CAR), der genkender et bestemt "mærke" på overfladen af kræftceller. Når immuncellen støder på dette mærke, igangsætter den et angreb.
- CRISPR-Cas9 er til gengæld præcise "molekylære sakse" til DNA. De kan klippe det genetiske materiale på et bestemt sted og indsætte et nyt stykke eller fjerne noget. Teknologien blev belønnet med Nobelprisen.
Den nye terapi kombinerer altså begge koncepter: CRISPR "åbner" DNA på det rette punkt, og CAR-genet falder på plads der som brikker i et velpasset puslespil.
Vejen til patienten er stadig lang
På trods af de imponerende data fra museforsøgene er der grund til at bevare en vis portion forsigtighed. Den menneskelige organisme er langt mere kompleks, og doser, der er sikre hos dyr, virker ikke nødvendigvis på samme måde hos mennesker. Immunsystemet kan reagere på selve de terapeutiske partikler – ikke kun på kræften.
For sundhedsmyndigheder som FDA vil detaljerede data om bivirkninger være afgørende. Nuværende CAR-T-terapier kan i dag udløse kraftige inflammatoriske reaktioner og neurologiske symptomer, hvilket kræver tæt overvågning af patienten. Den nye metode skal bevise, at den kan kontrolleres mindst lige så godt.
Bag det hele lurer også spørgsmålet om implementeringsomkostninger. Selve indsprøjtningen kan godt være enkel, men produktionsprocessen for partikler med CRISPR og CAR-genet vil fortsat være teknologisk avanceret. Den endelige pris vil afhænge af produktionsomfanget og af, hvor hurtigt bioteknologivirksomhederne formår at reducere udgifterne.
Hvad kan denne teknologi betyde for fremtidens patienter
Set fra en patients synspunkt er den mest interessante perspektiv, at aggressiv blodkræft eller visse solide tumorer i fremtiden måske kan behandles med én eller få indsprøjtninger – og at resten klares af kroppens eget immunforsvar. Jo kortere tid der går fra diagnose til effektiv behandling, desto større er chancen for at standse sygdommen, inden den når at brede sig til nye organer.
Hvis konceptet viser sig fuldt ud at holde, kan et lignende princip desuden tænkes anvendt uden for kræftbehandlingen – for eksempel ved autoimmune sygdomme, hvor målet ville være at "genoplære" immunsystemet til at holde op med at angribe kroppens egne væv. Det er foreløbig et rent teoretisk scenarie, men forskerne tænker allerede i dag på mulige fremtidige anvendelser.
