Et nyt kinesisk forskningsprojekt udnytter kroppens eksisterende hukommelse efter virusinfektioner som cytomegalovirus til at gøre kræftceller synlige for T-celler, der ellers ikke ville kunne opdage tumoren.
Metoden er baseret på et syntetisk molekyle kaldet iVAC, der får kræftceller til at ligne virusinfiltrerede celler. Dermed bliver de pludselig synlige og sårbare over for angreb fra T-lymfocytter, som allerede har lært at genkende specifikke patogener som cytomegalovirus eller influenzavirus.
Immunoterapi regnes for en af de mest lovende kræftbehandlinger i de seneste år. Læger anvender blandt andet antistoffer, der blokerer proteiner som PD-1 og PD-L1, der ellers hæmmer immunforsvaret. I mange tilfælde forlænger denne behandling livet markant eller fører endda til fuldstændig tilbagegang af sygdommen. Desværre reagerer en betydelig gruppe patienter næsten slet ikke på behandlingen.
En af hovedårsagerne er, at visse tumorer har meget få mutationer og derfor producerer få usædvanlige proteiner, såkaldte neoantigener. Netop disse fungerer som “flag”, der hjælper immunforsvaret med at identificere fjenden. Når sådanne flag mangler, får T-lymfocytterne ikke noget klart signal om at destruere den pågældende celle. Et andet problem er høje niveauer af proteinet PD-L1 på overfladen af kræftceller. Det virker som en sikkerhedsbremse: selv hvis en T-lymfocyt tilfældigvis “fornemmer” tumoren, kan PD-L1 effektivt tie den ned ved direkte kontakt.
Hvorfor visse tumorer forbliver usynlige for immunforsvaret
Forskere fra Shenzhen Bay Laboratory og Peking Universitet indså, at de ikke behøvede at vente på, at tumoren selv producerede passende antigener. De besluttede at levere dem udefra ved at udnytte noget, som de fleste af os allerede har: immunologisk hukommelse efter almindelige virusinfektioner. Alle, der har haft skoldkopper, influenza eller cytomegalovirus (CMV), har specialiserede hukommelses-T-celler i kroppen. Disse celler kan i årevis, undertiden hele livet, patruljere kroppen på jagt efter spor af det kendte patogen.
Det kinesiske forskerhold foreslog at anvende denne klar-til-brug “reservehær”. I stedet for at forsøge at træne immunforsvaret fra bunden ønsker forskerne at omprogrammere kræftceller, så de ligner celler inficeret med et velkendt virus. I dette projekt valgte de et fragment af CMV-protein, cytomegalovirus, som er en af verdens mest udbredte vira. Strategien går ud på at omgå begge barrierer på én gang: fjerne PD-L1-bremsen og samtidig give kræftcellerne et tydeligt, virusagtigt alarmsignal.
iVAC – det syntetiske molekyle der ændrer kræftcellers identitet
Til at realisere ideen skabte forskerne et syntetisk molekyle kaldet iVAC (intratumoral vaccination chimera). Du kan forestille dig det som et smart designet “overtræk” til kræftcellen, der udfører to forskellige funktioner samtidigt. For det første binder iVAC sig til PD-L1-proteinet på kræftcellernes overflade og sætter gang i dets hurtige nedbrydning. Dermed forsvinder de “maskerende” signaler, der hidtil har lammede T-lymfocytterne.
For det andet leverer molekylet samtidig et fragment af CMV-virusantigenet til kræftcellen. Efter bearbejdning inde i cellen havner dette fragment på dens overflade, præsenteret af MHC I-komplekset, præcis som ved en ægte infektion. Resultatet er, at hukommelses-T-celler, der genkender CMV, ser kræftcellen som en virusinficeret celle og går til angreb. Det vigtige er, at iVAC virker lokalt – det administreres direkte i tumoren, og undersøgelser af fordelingen i organismen har vist, at molekylet forbliver på stedet i mindst tre døgn.
Analyser på protein- og genniveau viste, at tumorens celler aktiverer signalveje forbundet med interferon gamma og STING-komplekset, som er vigtige elementer i det medfødte antivirale forsvar. Dette styrker yderligere signalet om, at “her sker noget farligt”. Kræftceller behandlet med iVAC begynder at opføre sig som provisoriske “antigenpræsenterende celler”, hvilket normalt er en rolle for specialiserede dele af immunsystemet.
Forsøg på mus og væv fra kræftpatienter
Den nye metode stoppede ikke ved konceptet. Forskerne testede iVAC i flere prækliniske modeller. En af dem var genetisk modificerede mus, hvis tumorer producerede humant PD-L1-protein. Dermed mindede forholdene bedre om situationen i menneskekroppen. I eksperimentet gav man iVAC direkte i tumoren i fire doser med tre dages mellemrum. Hos gnaverne observerede man tydelig reduktion af tumorernes masse samt stærk “infiltration” af tumorer med CD8+ T-lymfocytter, altså cytotoksiske celler ansvarlige for fysisk ødelæggelse af målceller.
Næste fase var undersøgelser på såkaldte tumorcellesklynger taget direkte fra patienters tumorer. Sådanne tredimensionelle ministrukturer afspejler en ægte tumors opførsel bedre end enkelte celler i dyrkning. De stærkeste effekter blev observeret i prøver, hvor over tyve procent af kræftcellerne havde PD-L1 på overfladen. Dette antyder, at niveauet af dette protein kan blive et kriterium for at kvalificere patienter til eventuel iVAC-terapi i fremtiden.
Forskerne målte også udskillelsen af interferon gamma og TNF-alfa fra lymfocytter efter kontakt med iVAC. Stigningen i disse molekyler signalerede, at hukommelsesceller specifikke for CMV virkelig blev stærkt aktiveret og gik i gang med at angribe tumoren. Forsøgene viste også, at når man dyrkede kræftceller behandlet med iVAC sammen med dendritiske celler og friske CD8+ T-lymfocytter, begyndte sidstnævnte at dele sig intensivt og opnå evnen til at dræbe.
Omprogrammering af tumoren og chancen for personaliseret behandling
En interessant bivirkning, fordelagtig set fra terapiens synspunkt, er ændringen i kræftcellernes funktion. Efter eksponering for iVAC kunne de ikke blot tiltrække eksisterende hukommelseslymfocytter, men også aktivere såkaldte naive lymfocytter, der ikke tidligere havde haft kontakt med dette antigen. Det betyder, at tumoren ophørte med kun at være et passivt mål og midlertidigt overtog rollen som “lærer” for immunsystemet.
Den midlertidige forvandling af kræftceller til noget lignende antigenpræsenterende celler kan udløse en helt ny bølge af immunrespons rettet mod forskellige elementer i tumoren. Langvarige observationer af musene viste ikke klassiske symptomer på autoaggression. Undersøgelser af organer efter afsluttet behandling påviste ingen skader typiske for ukontrolleret aktivering af immunforsvaret.
iVAC-projektet er designet som modulært. I stedet for CMV-fragmentet kan man i teorien koble et andet antigen på, eksempelvis relateret til Epstein-Barr-virus eller influenza. Valget ville afhænge af, hvilke vira patienten faktisk har haft, og hvilke hukommelseslymfocytter der dominerer. Dette flytter tyngdepunktet for personalisering: ikke kun tumorens genetik, men også den individuelle “immunologiske historie” bliver et element i behandlingsplanen.
De vigtigste fordele ved denne tilgang omfatter:
- Udnyttelse af eksisterende immunhukommelse hos patienten uden behov for vacciner
- Samtidig blokering af PD-L1 og levering af virusantigen i ét molekyle
- Lokal virkning direkte i tumoren med begrænset systemisk spredning
- Potentiale for personalisering baseret på patientens tidligere virusinfektioner
- Evne til at aktivere både hukommelses-T-celler og naive T-celler
- Ingen tegn på alvorlige autoimmune bivirkninger i dyreforsøg
- Mulighed for at behandle tumorer med lave niveauer af neoantigener
Hvad kan denne strategi betyde for fremtidige patienter
Metoden præsenteret i tidsskriftet Nature er foreløbig kun på det prækliniske stadie. Før den når menneskelige patienter, skal den gennemgå et helt sæt sikkerheds- og effektivitetstests. Der tegner sig dog et interessant scenarie: i fremtiden kunne en onkolog ordinere ikke kun undersøgelse af tumorens mutationer, men også en detaljeret profil af patientens immunologiske hukommelse.
På dette grundlag ville man vælge den “virusskabelon”, der er lettest at udnytte. En person med stærk hukommelse efter influenza ville få en anden variant af iVAC end en, der har gennemgået aktiv infektion med EBV eller CMV. Denne taktik kan vise sig særligt værdifuld hos patienter, hvor hidtidige immunoterapier svigter netop på grund af mangel på gode tumorantigener. For patienter med tumorer, der i høj grad udtrykker PD-L1, kunne tilgangen, der kombinerer nedbrydning af dette protein med introduktion af virusantigen, blive næste skridt efter klassiske checkpoint-hæmmere eller et alternativ, når disse ikke virker.
Afgørende bliver det at fastslå, hvor længe effekten af tumorens “omprogrammering” varer, og om organismen ikke med tiden lærer at omgå den på andre måder. Immunoterapi baseret på hukommelse efter tidligere infektioner viser tydeligt, hvor kraftfuldt et værktøj præcis styring af immunforsvaret er. I stedet for at tilføje flere cytotoksiske lægemidler forsøger forskerne at udnytte det, der allerede eksisterer i kroppen: en erfaren hær af lymfocytter, som engang besejrede et virus og nu kan få et helt nyt mål – kræftcellerne. Måske bliver din egen immunhistorie en dag en vigtig del af din personlige kræftbehandling?
