Forskere har sat diabetesprocessen på pause – hos mus
Kan man justere immunsystemet så præcist, at det holder op med at angribe insulinproducerende celler – uden at patienten skal tage tunge mediciner resten af livet? Det spørgsmål har forskere fra Stanford University forsøgt at besvare. Og hos mus ser det ud til at virke. Det åbner for et helt andet fremtidsscenarie for mennesker med type 1-diabetes.
Hvad forskerne konkret gjorde
Type 1-diabetes opstår, når immunsystemet angriber og ødelægger betacellerne i bugspytkirtlen. Disse celler producerer insulin – det hormon, der holder blodsukkeret i balance. Mister man dem, er man afhængig af insulininjektioner eller pumpe, ofte flere gange dagligt.
I teorien kan problemet løses ved at transplantere nye insulinproducerende celler. Men immunsystemet angriber typisk donorcellerne på samme måde. Biologen Seung Kims forskningsgruppe ved Stanford University ville bryde dette mønster.
De anvendte en kombination af tre elementer:
- Målrettede antistoffer, der midlertidigt slår dele af immunsystemet fra
- En lav strålingsdosis for at skabe plads til nye immunceller
- Medicinen baricitinib, som allerede bruges ved andre autoimmune sygdomme
Med denne blanding skabte de hos mus et såkaldt kimært immunsystem – et immunsystem sammensat af celler fra både donor og modtager. Tanken er, at immunsystemet på den måde "genlærer" hvilke væv, det skal lade være i fred – inklusive de transplanterede insulinceller.
Autoimmun diabetes vendt fuldstændigt om hos mus
Resultaterne blev offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Journal of Clinical Investigation. Forskerne brugte NOD-mus, som er et standardmodel for autoimmun diabetes og ligner type 1-diabetes hos mennesker meget tæt. To store forsøgsserier blev gennemført.
Gruppe 1: Mus på kanten af diabetes
I den første serie brugte man mus, der allerede viste tegn på at ville udvikle diabetes, men endnu ikke havde forhøjet blodsukker. Disse dyr:
- Modtog først kombinationen af antistoffer, lav strålingsdosis og baricitinib
- Fik derefter stamceller fra det bloddannende system hos en donor
Dataene viste, at ingen af musene efterfølgende udviklede diabetes. For denne musetype er det bemærkelsesværdigt, da de genetisk set næsten er "programmeret" til at få autoimmun diabetes.
Gruppe 2: Mus der allerede havde sukkersyge
Den anden serie var endnu mere opsigtsvækkende. Mus med allerede eksisterende diabetes modtog ikke blot donorstamceller, men samtidig også en transplantation af øer fra bugspytkirtlen – de små cellegrupper, der producerer insulin.
Hos disse dyr skete noget, der næsten lyder utroligt for mennesker med type 1-diabetes. Musene:
- Fik deres blodsukker tilbage i normalt niveau
- Havde ikke brug for langvarig kraftig immunsuppression
- Viste ingen tegn på graft-versus-host-sygdom, hvor donorimmunceller angriber kroppen
I samtlige behandlede mus med et blandet immunsystem stabiliserede blodsukkeret sig og forblev stabilt – uden kronisk undertrykkelse af immunforsvaret.
Hvordan adskiller dette sig fra tidligere transplantationer?
Øtransplantationer er ikke et nyt koncept. På visse specialiserede centre modtager nogle mennesker med type 1-diabetes allerede donoraftransplanterede øer. Det store problem er, at patienterne for at undgå afstødning typisk skal tage kraftige immunsuppressive midler – ofte resten af livet. Disse midler øger bl.a. risikoen for infektioner og visse kræftformer.
Stanfords tilgang forsøger noget fundamentalt anderledes:
| Traditionel tilgang | Stanfords nye tilgang |
|---|---|
| Immunsystemet forbliver fjendtligt, undertrykkes permanent | Immunsystemet omformes til et blandet, mere tolerant system |
| Livslang immunsuppression nødvendig | Ingen langvarig kraftig immunhæmning hos mus |
| Højere risiko for infektioner og bivirkninger | Foreløbig få alvorlige bivirkninger i musemodellen |
| Symptombehandling | Sigter mod at "genopdrageimmunforsvaret |
Målet er altså ikke at lægge et plaster over problemet, men at omprogrammere immunsystemet så det ikke længere angriber insulinproducerende celler.
Hvor realistisk er dette for mennesker med type 1-diabetes?
Springet fra mus til menneske er stort. Laboratoriemus er genetisk meget ensartede, har ingen følgesygdomme og lever i et ekstremt kontrolleret miljø. Mennesker er langt mere forskellige og reagerer ofte uforudsigeligt på intensive behandlinger.
Forskerne peger selv på en række udfordringer, inden en lignende tilgang kan afprøves hos mennesker:
- Stråling: Selv lave doser kan indebære risici hos mennesker – særligt hos unge.
- Donorceller: Der er behov for stamceller og øer fra donorer, og disse er en knap ressource.
- Immunkompatibilitet: Jo bedre donor og modtager matcher hinanden, desto lavere er risikoen for immunreaktioner.
En lille fordel er, at baricitinib – et af de anvendte midler – allerede er godkendt til visse reumatiske og andre autoimmune sygdomme hos mennesker. Det kan potentielt forkorte vejen til kliniske studier, da medicinens sikkerhedsprofil delvist allerede er kortlagt.
Laboratoriedyrkede stamceller som fremtidig kilde til insulinceller
For at reducere afhængigheden af donorer arbejder Stanford-gruppen på et næste skridt: at fremstille insulinproducerende celler i laboratoriet ud fra såkaldte pluripotente stamceller. Teorien er, at man dermed kan skabe en nærmest ubegrænset forsyning af øer.
Idéen er, at man i kontrollerede rammer kan:
- Dyrke nye øer, der ligner menneskelige betaceller tæt
- Kombinere disse med en tilgang, der gør immunsystemet tolerant
- Arbejde hen imod en engangsbehandling med langvarig effekt
Parallelt hermed undersøges andre spor, bl.a. kapselteknologi, hvor insulincellerne placeres i en slags beskyttende skal. Denne skal lader næringsstoffer og insulin passere, men holder immunceller ude. Det bemærkelsesværdige ved Stanfords tilgang er, at den ikke forsøger at isolere cellerne fra immunsystemet – men i stedet ændre selve immunsystemets adfærd varigt.
Hvad betyder dette for mennesker, der allerede har diabetes?
For mennesker med type 1-diabetes ændrer denne publikation ikke noget i den daglige hverdag. Insulin er stadig uundværligt. Alligevel viser studiet, at det i et dyremodel er muligt ikke blot at bremse autoimmun diabetes, men faktisk at vende den – uden permanent tung medicinering.
Hvis kliniske studier nogensinde kommer i gang, vil de sandsynligvis begynde med små, nøje udvalgte grupper af voksne deltagere. Yngre patienter og personer med medicinske komplikationer vil typisk først komme i betragtning på et senere tidspunkt. Behandlingen vil formentlig kun give mening for dem, der er villige til at gennemgå et intensivt og risikofyldt forløb i bytte for chancen for langvarig frihed fra insulininjektioner.
Hvorfor autoimmune sygdomme er så svære at behandle
Ved autoimmune sygdomme vender immunsystemet sig mod kroppens egne celler. Ved type 1-diabetes er det primært betacellerne i bugspytkirtlen, der angribes – men lignende mekanismer ligger også til grund for sygdomme som gigt, multipel sklerose og visse tarmsygdomme.
Den store udfordring er at bevare immunsystemets evne til at bekæmpe vira, bakterier og kræftceller, mens det samtidig stopper med at angribe sundt væv. Stanford-studiet viser, at en kombination af målrettede immunblokader, midlertidig svækkelse af det eksisterende system og tilførsel af nye immunceller kan tippe denne balance hos mus.
Hvis dette princip viser sig holdbart hos mennesker, kan der ligge en potentiel blueprint for behandlinger, hvor læger ikke længere blot bekæmper symptomer, men egentlig nulstiller immunsystemet. Det ville ikke kun være relevant for type 1-diabetes, men potentielt også for andre svært behandlelige autoimmune sygdomme.
