Forskere har "omprogrammeret" immunsystemet til at regulere blodsukkeret selv
Forestil dig en verden, hvor kroppen igen kan styre sit eget blodsukker – helt uden daglige injektioner. Det er præcis den retning, forskere fra et af USA's mest prestigefyldte universiteter nu peger i. I forsøg med laboratoriemus lykkedes det at genoprette normal blodsukkerkontrol uden vedvarende immunsuppression.
Det er en frisk tilgang til behandling af type 1-diabetes, som på længere sigt kan bane vejen for helt nye terapier til mennesker.
Hvad gjorde forskerne fra Stanford præcist
Et forskerhold fra Stanford University, ledet af biologen Seung Kim, arbejdede med mus, hvis bugspytkirtel havde mistet evnen til at producere insulin som følge af en autoimmun reaktion. Det svarer i høj grad til det, der sker hos mennesker med type 1-diabetes: immunsystemet angriber kroppens egne betaceller i bugspytkirtlen.
Normalt, når læger ønsker at transplantere insulinproducerende celler, er de nødt til at undertrykke immunforsvaret med kraftige lægemidler. Patienten får ny væv, men betaler prisen med en markant øget infektionsrisiko og andre alvorlige bivirkninger ved langvarig immunsuppression.
I dette studie valgte forskerne en anden vej. I stedet for at slå immunforsvaret brutalt ud forsøgte de at omstrukturere det, så det ville acceptere de transplanterede celler.
Et hybridt immunsystem – hvad betyder det egentlig
Nøgleidéen var at skabe det, man kalder et kimært immunsystem – altså et blandet system sammensat af celler fra både donor og modtager. Et sådant system har langt større chance for at acceptere et transplant uden autoimmun aggression.
Forskerne kombinerede tre elementer: antistoffer rettet mod bestemte immunceller, en lav dosis bestråling samt lægemidlet baricitinib, der allerede er godkendt til behandling af andre autoimmune sygdomme hos mennesker.
Denne kombination forberedte musenes kroppe på at modtage nye celler. Herefter fik dyrene hæmatopoietiske stamceller fra en donor, som gradvist begyndte at ombygge deres immunsystem.
To forsøgsserier – to vigtige resultater
Eksperimenterne blev udført på såkaldte NOD-mus, der spontant udvikler autoimmun diabetes svarende til den menneskelige form.
- Første serie: mus i den prædiabetiske fase – det vil sige inden blodsukkeret var løbet løbsk.
- Anden serie: mus med fuldt udviklet diabetes og tydeligt forhøjet blodsukker.
I den første serie gennemgik dyrene den forberedende procedure og modtog derefter donorens stamceller. Ingen af musene udviklede diabetes efterfølgende. Det er et klart signal om, at et passende modificeret immunsystem kan stoppe den autoimmune proces, inden den ødelægger bugspytkirtelcellerne.
I den anden serie modtog allerede syge mus to ting på én gang: blodskabende stamceller og et transplant af de såkaldte Langerhanske øer – de cellegrupper i bugspytkirtlen, der producerer insulin.
Samtlige mus med et hybridt immunsystem genvandt normalt blodsukker – uden langvarig behandling med immunsupprimerende lægemidler.
Særligt bemærkelsesværdigt var det, at ingen af musene udviklede graft-versus-host-sygdom – en af de farligste komplikationer efter knoglemarvstransplantation.
Hvad er baricitinib, og hvorfor spiller det en rolle
Baricitinib tilhører gruppen af JAK-hæmmere og bruges allerede i dag til behandling af blandt andet reumatoid artrit og andre autoimmune tilstande. Lægemidlet påvirker de signalveje, der aktiverer immuncellerne.
I forbindelse med type 1-diabetes-forskning har det to afgørende fordele:
- Det er allerede godkendt til brug hos mennesker, og dets sikkerhedsprofil er derfor delvist kortlagt.
- Det kan kombineres med andre metoder til immunmodifikation, som det fremgår af den protokol, der blev anvendt hos musene.
Det betyder ikke, at terapien automatisk kan overføres til mennesker – men det forkorter den formelle vej sammenlignet med et helt nyt, ukendt stof.
Hvorfor er dette vigtigt for mennesker med type 1-diabetes
Mennesker med denne form for diabetes lever i dag takket være insulin. Selv de mest avancerede pumper og glukosesensorer fjerner ikke årsagen til sygdommen – de hjælper blot med at kontrollere den. I baggrunden fortsætter den fejlagtige immunreaktion med at ødelægge de insulinproducerende celler.
Hvis det lykkes at opnå en varig "omprogrammering" af immunsystemet hos mennesker, bliver følgende scenarie muligt: én enkelt celletransplantation – og slut med de daglige insulininjektioner.
Men dertil er der stadig meget langt. Stanfords forsøg omhandler udelukkende en dyremodel. Mus reagerer anderledes på bestråling, og dynamikken i deres diabetes adskiller sig fra menneskets. Det menneskelige system er langt mere komplekst med en anden kropsvægt, levetid og en række ledsagesygdomme.
De største hindringer på vejen mod klinisk anvendelse
| Udfordring | Hvad problemet består i |
|---|---|
| Bestråling | Selv en lav dosis kan være for belastende for mennesker – særligt børn. |
| Celledonorer | Der skal findes en forenelig donor af både blodskabende stamceller og øceller fra bugspytkirtlen. |
| Immunologisk forligelighed | Det menneskelige immunsystem er mere varieret, hvilket øger risikoen for afstødning eller graft-versus-host-reaktion. |
| Langsigtet sikkerhed | Virkninger, der ikke er synlige i kortvarige museforsøg, kan vise sig efter mange år. |
Hvordan forskerne vil omgå manglen på donorer
Stanford-teamet arbejder sideløbende på at gøre sig uafhængige af klassiske donorer. Idéen er at fremstille insulinproducerende celler ud fra pluripotente stamceller dyrket i laboratoriet.
Denne tilgang har flere potentielle fordele:
- Mulighed for "masseproduktion" af celler.
- Chance for at oprette en bank af klar-til-brug bugspytkirtelceller.
- Teoretisk mulighed for at modificere cellerne, så de er mindre synlige for et aggressivt immunsystem.
Parallelt hermed arbejder andre forskergrupper på en helt anden løsning: at indkapsle betaceller i specialdesignede kapsler, der lader glukose og insulin passere frit, men blokerer immuncellerne. Denne metode omgår immunproblemet i stedet for at løse det – i modsætning til Stanfords tilgang, hvor målet er en varig undertrykkelse af den fejlagtige immunreaktion.
Hvad betyder dette her og nu
For patienter med type 1-diabetes ændrer denne publikation endnu ikke behandlingen. Vi befinder os stadig på niveauet for grundforskning – omend yderst inspirerende for læger og lægemiddelindustrien. Inden eventuelle forsøg på mennesker skal strålingsdoser, lægemiddelkombinationer og kriterier for patientudvælgelse finpudses nøje.
Ikke desto mindre er det opsigtsvækkende, at det i museforsøgene lykkedes at forebygge sygdommens opståen i hundrede procent af tilfældene og tilbageføre allerede eksisterende diabetes inden for den anvendte model. Inden for autoimmun medicin tegner der sig en vision om behandling, der ikke blot dæmper symptomerne, men reelt genopretter balancen i immunsystemet.
Det er værd at bemærke, at begrebet "kimært immunsystem" allerede i dag er velkendt inden for hæmatologi og onkologi. Ved knoglemarvstransplantationer tilstræber lægerne bevidst en situation, hvor donor- og modtagerceller eksisterer side om side – fordi kroppen så bedre tolererer transplantatet og undertiden bekæmper kræft mere effektivt. Nu forsøger man at overføre den samme tankegang til en metabolisk sygdom som type 1-diabetes.
For dem, der følger med i nye behandlingsformer, er den praktiske konklusion en øget bevidsthed om, at forskningens retning er ved at skifte. I stedet for blot at forbedre insulinformer eller pumpeteknologi er det i stigende grad selve årsagen til sygdommen – immunsystemets overdrevne aggressivitet – der er i fokus. Hvis andre forskerhold bekræfter Stanfords resultater i andre dyrearter, kan denne strategi i fremtiden forenes med genterapi og avanceret celleingeniørkunst.
