Forskere har "omprogrammeret" kroppens immunsystem til selv at regulere blodsukkeret
Forskere fra et af USA's mest prestigefyldte universiteter har vist, at kroppen kan bringes til igen at styre sit eget blodsukker – uden daglige injektioner og uden vedvarende undertrykkelse af immunforsvaret.
I forsøg med laboratoriemus lykkedes det at genoprette normalt blodsukker på en helt ny måde. Det er en frisk tilgang til behandling af type 1-diabetes, som på sigt potentielt kan bane vejen for nye terapier til mennesker.
Hvad forskerne fra Stanford egentlig gjorde
Holdet fra Stanford University, ledet af biologen Seung Kim, arbejdede med mus, hvis bugspytkirtel havde mistet evnen til at producere insulin som følge af en autoimmun reaktion. Det minder meget om, hvad der sker hos mennesker med type 1-diabetes: immunsystemet angriber kroppens egne betaceller i bugspytkirtlen.
Normalt kræver en transplantation af insulinproducerende celler, at immunforsvaret slås kraftigt ned med medicin. Patienten får ny væv, men prisen er en markant øget infektionsrisiko og andre alvorlige bivirkninger ved kronisk immunsuppression.
I dette studie valgte forskerne en anden vej. I stedet for at slukke kroppens forsvar brutalt forsøgte de at omstrukturere det, så det kunne acceptere de transplanterede celler.
Et hybridt immunsystem – hvad betyder det egentlig?
Nøgleidéen var at skabe et såkaldt kimært immunsystem hos musene – altså et blandet system sammensat af celler fra både donor og modtager. Et sådant system har langt større chance for at acceptere et transplantat uden autoimmun aggression.
Forskerne kombinerede tre elementer: antistoffer rettet mod specifikke immunceller, en lille dosis stråling samt lægemidlet baricitinib, der allerede er godkendt til behandling af andre autoimmune sygdomme hos mennesker.
Denne kombination forberedte musenes kroppe på at modtage nyt cellemateriale. Derefter fik dyrene blodstammeceller fra en donor, som gradvist begyndte at "ombygge" deres immunsystem.
To forsøgsserier – to vigtige resultater
Eksperimenterne blev udført på såkaldte NOD-mus, som spontant udvikler autoimmun diabetes svarende til den menneskelige form.
- Første serie: mus i prædiabetisk fase, altså inden blodsukkeret var løbet løbsk.
- Anden serie: mus med fuldt udviklet diabetes og tydeligt forhøjet blodsukker.
I den første serie gennemgik musene først forberedelsesproceduren og modtog derefter stammeceller fra en donor. Ingen af dem udviklede diabetes. Det signalerer, at et passende omformet immunsystem kan stoppe den autoimmune proces, inden den ødelægger bugspytkirtlens celler.
I den anden serie modtog de syge mus to ting samtidigt: blodstammeceller og en transplantation af bugspytkirtlens øer – de cellegrupper, der producerer insulin.
Hver eneste mus med et hybridt immunsystem genvandt et normalt blodglukoseniveau uden langvarig immunsupprimerende medicin.
Særligt bemærkelsesværdigt var det, at ingen af dyrene udviklede sygdommen "graft-versus-host", en af de farligste komplikationer efter knoglemarvstransplantationer.
Hvad er baricitinib, og hvorfor er det vigtigt?
Baricitinib tilhører gruppen af JAK-hæmmere og anvendes allerede hos mennesker til behandling af blandt andet reumatoid artritis og andre autoimmune tilstande. Lægemidlet påvirker de signalveje, der styrer aktiveringen af immunceller.
I forbindelse med type 1-diabetes-forskning har det to væsentlige fordele:
- Det er allerede godkendt til human brug, hvilket betyder, at sikkerhedsprofilen delvist er kendt.
- Det lader sig kombinere med andre metoder til immunmodifikation, som det tydeligt ses i den protokol, der blev anvendt på musene.
Det betyder ikke, at terapien automatisk kan overføres til mennesker – men det forkorter den formelle vej sammenlignet med et helt nyt og ukendt stof.
Hvorfor er dette vigtigt for mennesker med type 1-diabetes?
mennesker med denne form for diabetes lever i dag takket være insulin. Selv de mest avancerede pumper og glukosesensorer fjerner ikke sygdommens årsag – de hjælper blot med at holde den under kontrol. I baggrunden fortsætter immunsystemets fjendtlige angreb på de insulinproducerende celler.
Hvis det lykkes at "omprogrammere" immunsystemet varigt hos mennesker, åbner der sig et scenarie med én enkelt celletransplantation og afslutning på de daglige insulininjektioner.
Men dertil er der stadig meget langt. Stanfords forskning drejer sig udelukkende om en dyremodel. Mus reagerer anderledes på stråling, og dynamikken i deres diabetes adskiller sig fra menneskers. Den menneskelige organisme er langt mere kompleks – med en anden kropsmasse, levetid og en række ledsagesygdomme.
De største hindringer på vejen mod klinisk anvendelse
| Udfordring | Hvori problemet består |
|---|---|
| Stråling | Selv en lav dosis kan være for belastende for mennesker, særligt børn. |
| Celledonorer | Der skal findes en forenelig donor af både blodstammeceller og bugspytkirtleøer. |
| Immunologisk forligelighed | Det menneskelige immunsystem er mere variabelt, hvilket øger risikoen for afstødning eller graft-versus-host-reaktion. |
| Langsigtet sikkerhed | Virkninger, der ikke er synlige i kortvarige museforsøg, kan vise sig efter mange år. |
Hvordan forskerne vil omgå manglen på donorer
Stanford-holdet arbejder sideløbende på at gøre sig uafhængige af klassiske donorer. Tanken er at dyrke celler fra pluripotente stamceller i laboratoriet og omdanne dem til insulinproducerende celler.
Denne tilgang rummer flere potentielle fordele:
- Mulighed for at producere celler i stor skala.
- Chance for at opbygge en bank af klar-til-brug bugspytkirtleøer.
- Teoretisk mulighed for at modificere cellerne, så de er mindre synlige for et aggressivt immunsystem.
Andre forskergrupper følger endnu en anden strategi: de forsøger at "indkapsle" betacellerne i specielle kapsler, som lader glukose og insulin passere, men blokerer immunceller. Det er en metode, der omgår immunproblemet – i modsætning til Stanfords tilgang, hvor målet er en varig "dæmpning" af den fejlagtige immunreaktion.
Hvad denne forskning betyder her og nu
For patienter med type 1-diabetes ændrer denne publikation endnu ikke behandlingen. Det befinder sig stadig på niveauet for grundforskning – om end overordentlig inspirerende for læger og medicinalvirksomheder. Inden eventuelle menneskeforsøg skal strålingsdoser, lægemiddelkombinationer og udvælgelseskriterier for patienter finjusteres yderligere.
Ikke desto mindre er det bemærkelsesværdigt, at det i denne model lykkedes at forebygge sygdomsudvikling hundrede procent og tilbageføre allerede eksisterende diabetes. Det sætter fantasien i gang. Inden for autoimmun medicin dukker visionen om en terapi frem, der ikke blot dæmper symptomer, men reelt genopretter balancen i immunsystemet.
Begrebet "kimært" immunsystem er i øvrigt allerede en realitet inden for hæmatologi og onkologi. Ved knoglemarvstransplantationer tilstræber lægerne bevidst en situation, hvor donor- og modtagerceller sameksisterer – det øger tolerancen over for transplantatet og kan styrke bekæmpelsen af kræft. Nu forsøger man at overføre den samme tankegang til en metabolisk sygdom som type 1-diabetes.
For dem, der følger med i nye behandlingsformer, er den praktiske pointe, at forskningens retning er ved at skifte. I stedet for blot at forfine insulintyper eller pumpeteknologi handler målet i stigende grad om at reparere sygdommens egentlige årsag – immunsystemets overdrevne aggression. Hvis andre forskerhold bekræfter Stanfords resultater i yderligere dyremodeller, kan denne strategi i fremtiden forenes med genterapi og avanceret celleingeniørkunst.
