Forskere har "omprogrammeret" immunsystemet til at regulere blodsukkeret selv
Forskere fra et prestigefyldt amerikansk universitet har vist, at kroppen kan bringes til igen at regulere sit eget blodsukker – uden daglige injektioner og uden permanent undertrykkelse af immunforsvaret.
I forsøg med laboratoriemus lykkedes det at genoprette normal blodsukkerkontrol på en måde, der på sigt kan åbne døren for helt nye behandlingsformer hos mennesker med type 1-diabetes.
Hvad gjorde forskerne fra Stanford helt præcist
Holdet fra Stanford University, ledet af biologen Seung Kim, arbejdede med mus, hvis bugspytkirtler var holdt op med at producere insulin som følge af en autoimmun reaktion. Det minder meget om, hvad der sker hos mennesker med type 1-diabetes: immunsystemet angriber kroppens egne betaceller i bugspytkirtlen.
Normalt er man nødt til at "dæmpe" immunforsvaret kraftigt med medicin, når man vil transplantere insulinproducerende celler. Patienten får ny væv, men betaler prisen i form af en markant øget infektionsrisiko og andre alvorlige bivirkninger ved langvarig immunsuppression.
I dette forsøg valgte forskerne en anden tilgang. I stedet for brutalt at slukke for kroppens forsvar forsøgte de at ombygge det, så det ville acceptere de transplanterede celler.
Det kimære immunsystem – hvad betyder det egentlig
Den centrale idé gik ud på at skabe det, man kalder et kimært eller blandet immunsystem hos musene – sammensat af celler fra både donor og modtager. Et sådant system har en langt bedre chance for at acceptere transplantatet uden autoimmun aggression.
Forskerne kombinerede tre elementer: antistoffer rettet mod udvalgte immunceller, en lav strålingsdosis samt lægemidlet baricitinib, som allerede bruges i behandlingen af andre autoimmune sygdomme hos mennesker.
Denne kombination forberedte musenes kroppe på at modtage nye celler. Herefter fik dyrene hæmatopoietiske stamceller fra en donor, som gradvist begyndte at "ombygge" deres immunsystem.
To forsøgsrækker – to vigtige resultater
Eksperimenterne blev gennemført med NOD-mus, som spontant udvikler autoimmun diabetes svarende til den menneskelige sygdom.
- Første forsøgsrække: mus i den præ-diabetiske fase, altså inden blodsukkeret var løbet løbsk.
- Anden forsøgsrække: mus med fuldt udviklet diabetes og tydeligt forhøjet blodsukker.
I den første serie gennemgik dyrene først forberedelsesproceduren og modtog derefter stamceller fra en donor. Ingen af musene udviklede diabetes. Det er et klart signal om, at et passende modificeret immunsystem kan stoppe den autoimmune proces, inden den ødelægger bugspytkirtlens celler.
I den anden serie fik de allerede syge mus to ting på én gang: blodskabende celler samt en transplantation af bugspytkirtleøer – de cellegrupper, der producerer insulin.
Hver eneste mus med et kimært immunsystem genvandt et normalt blodglukoseniveau – uden langvarig immunsupprimerende medicin.
Særligt bemærkelsesværdigt var det, at ingen af dyrene udviklede graft-versus-host-sygdom, som er en af de mest frygtede komplikationer efter knoglemarvstransplantationer.
Hvad er baricitinib, og hvorfor spiller det en rolle
Baricitinib tilhører gruppen JAK-hæmmere og anvendes allerede hos mennesker til behandling af bl.a. reumatoid artritis og andre autoimmune tilstande. Lægemidlet virker på de signalveje, der styrer aktiveringen af immunceller.
I forbindelse med type 1-diabetes-forskning har det to væsentlige fordele:
- Det er allerede godkendt til brug hos mennesker, så dets sikkerhedsprofil er delvist velkendt.
- Det kan kombineres med andre metoder til modifikation af immunforsvaret, som det fremgår af protokollen anvendt hos musene.
Det betyder ikke, at terapien automatisk kan overføres til mennesker – men det forkorter den formelle vej sammenlignet med et helt nyt og ukendt stof.
Hvorfor er dette vigtigt for mennesker med type 1-diabetes
mennesker med denne form for diabetes lever i dag takket være insulin. Selv de mest avancerede pumper og glukosesensorer fjerner ikke årsagen til sygdommen – de hjælper blot med at kontrollere den. I baggrunden fortsætter den fjendtlige immunreaktion med at ødelægge de insulinproducerende celler.
Hvis det lykkes at "omprogrammere" immunforsvaret varigt hos mennesker, åbner det for et scenarie, hvor én enkelt celletransplantation kan gøre det af med de daglige insulininjektioner.
Dertil er vejen dog stadig meget lang. Stanford-forsøgene omhandler udelukkende en dyremodel. Mus reagerer anderledes på stråling, og diabetesdynamikken forløber også forskelligt hos dem. Mennesker udgør et langt mere komplekst system med en anden kropsvægt, levetid og en lang række ledsagesygdomme.
De største forhindringer på vejen til klinisk brug
| Udfordring | Hvori består problemet |
|---|---|
| Stråling | Selv en lav dosis kan være for belastende for mennesker – særligt børn. |
| Celledonorer | Man skal finde en egnet donor af både hæmatopoietiske stamceller og bugspytkirtleøer. |
| Immunologisk forligelighed | Det menneskelige immunsystem er langt mere variabelt, hvilket øger risikoen for afstødning eller graft-versus-host-reaktion. |
| Langsigtet sikkerhed | Effekter, der ikke er synlige i kortvarige museforsøg, kan vise sig efter mange år. |
Sådan forsøger forskerne at omgå manglen på donorer
Stanford-holdet arbejder sideløbende på at gøre sig helt uafhængige af traditionelle donorer. Idéen er at fremstille insulinproducerende celler ud fra pluripotente stamceller, der dyrkes i laboratoriet.
Denne tilgang rummer flere potentielle fordele:
- Mulighed for at producere celler i stor skala.
- Mulighed for at oprette en bank af klar-til-brug bugspytkirtleøer.
- Teoretisk mulighed for at modificere cellerne, så de er mindre synlige for et aggressivt immunsystem.
Parallelt hermed arbejder andre forskergrupper på en helt anden løsning: at "indkapsle" betacellerne i specielle kapsler, der lader glukose og insulin passere, men blokerer immuncellerne. Denne metode omgår immunproblemet frem for at løse det – i modsætning til Stanford-tilgangen, hvor målet er at slukke permanent for den fejlagtige immunreaktion.
Hvad betyder denne forskning her og nu
For patienter med type 1-diabetes ændrer denne publikation endnu ikke behandlingen i hverdagen. Det befinder sig stadig på niveauet for grundforskning – om end yderst inspirerende forskning for læger og lægemiddelvirksomheder. Inden eventuelle forsøg på mennesker skal strålingsdoser, lægemiddelkombinationer og kriterier for patientudvælgelse finjusteres.
Ikke desto mindre er det opsigtsvækkende, at man hos mus hundrede procent har kunnet forebygge sygdommens udvikling og tilbagerulle allerede eksisterende diabetes inden for den anvendte model. I den autoimmune medicin tegner der sig en vision om en terapi, der ikke blot dæmper symptomerne, men reelt genopretter balancen i immunsystemet.
Det er værd at tilføje, at begrebet om et "kimært" immunsystem allerede i dag har praktisk anvendelse inden for hæmatologi og onkologi. Ved knoglemarvstransplantationer sigter lægerne bevidst mod en situation, hvor donor- og modtagerceller sameksisterer – for i den tilstand tolererer kroppen transplantatet bedre og bekæmper til tider kræften mere effektivt. Nu forsøger man at overføre den samme tankegang til en stofskiftesygdom som type 1-diabetes.
For dem, der følger med i ny behandlingsforskning, er den praktiske konklusion måske en større bevidsthed om, at forskningens retning er under forandring. Frem for blot at forbedre insulinformuleringer eller pumpernes elektronik bliver det stadigt hyppigere målet at reparere selve årsagen til sygdommen – immunsystemets overdrevne aggression. Hvis kommende forskerhold bekræfter Stanford-resultaterne hos andre dyrearter, kan denne strategi i fremtiden forenes med genterapi og avanceret celleingeniørkunst.
