Forskere fra et af USA's mest prestigefyldte universiteter har demonstreret, at kroppen kan "omprogrammeres" til selv at regulere blodsukkeret igen.
I forsøg med laboratoriemus lykkedes det at genoprette normalt blodsukker – hverken med daglige injektioner eller vedvarende undertrykkelse af immunsystemet. Det er en frisk tilgang til behandling af type 1-diabetes, som på sigt kan bane vejen for helt nye terapier hos mennesker.
Hvad Stanford-forskerne faktisk gjorde
Holdet fra Stanford Universitet, ledet af biologen Seung Kim, arbejdede med mus, hvis bugspytkirtel havde mistet evnen til at producere insulin som følge af en autoimmun reaktion. Det minder meget om, hvad der sker hos mennesker med type 1-diabetes: immunsystemet angriber sine egne betaceller i bugspytkirtlen.
Normalt er man nødt til at dæmpe immunforsvaret kraftigt med medicin, hvis man vil transplantere insulinproducerende celler. Patienten får nyt væv, men betaler prisen med en enorm infektionsrisiko og andre alvorlige bivirkninger ved kronisk immunsuppression.
I dette studie valgte forskerne en anden strategi. I stedet for at slukke kroppens forsvar brutalt forsøgte de at ombygge det, så det accepterede de transplanterede celler.
Et hybridt immunsystem – hvad betyder det egentlig?
Kernetanken gik ud på at skabe et såkaldt kimært immunsystem hos musene – altså et blandet system sammensat af celler fra både donor og modtager. Et sådant system har langt bedre chancer for at acceptere transplantationen uden autoimmun aggression.
Forskerne kombinerede tre elementer: antistoffer rettet mod udvalgte immunceller, en lav dosis bestråling samt lægemidlet baricitinib, som allerede bruges i behandlingen af andre autoimmune sygdomme hos mennesker.
Denne kombination forberedte musenes organismer på at modtage nye celler. Derefter fik dyrene hæmatopoietiske stamceller fra en donor, som gradvist begyndte at "ombygge" immunsystemet indefra.
To forsøgsserier – to vigtige resultater
Forsøgene blev udført på NOD-mus, som spontant udvikler autoimmun diabetes svarende til den menneskelige form.
- Første serie: mus i præ-diabetisk fase, dvs. inden blodsukkeret endnu var løbet løbsk.
- Anden serie: mus med fuldt udviklet diabetes og tydeligt forhøjet blodsukker.
I den første serie gennemgik dyrene forberedelsesproceduren og modtog derefter donorens stamceller. Ingen af dem udviklede diabetes. Det er et klart signal om, at et passende modificeret immunsystem kan stoppe den autoimmune proces, før den ødelægger bugspytkirtelcellerne.
I den anden serie fik de allerede syge mus to ting på én gang: hæmatopoietiske celler samt en transplantation af de langerhanske øer – de cellegrupper i bugspytkirtlen, der producerer insulin.
Alle mus med et hybridt immunsystem genvandt et normalt blodglukoseniveau – uden langvarig immunsupprimerende medicin.
Særligt bemærkelsesværdigt er det, at man ikke observerede såkaldt "graft-versus-host"-sygdom, som er en af de farligste komplikationer efter knoglemarvstransplantationer.
Hvad er baricitinib, og hvorfor spiller det en rolle?
Baricitinib tilhører gruppen JAK-inhibitorer og anvendes allerede hos mennesker – blandt andet til behandling af leddegigt og andre autoimmune tilstande. Det virker ved at påvirke de signalveje, der aktiverer immunceller.
I forbindelse med type 1-diabetes-forskning har lægemidlet to væsentlige fordele:
- Det er allerede godkendt til brug hos mennesker, og dets sikkerhedsprofil er derfor delvist kortlagt.
- Det kan kombineres med andre metoder til immunmodificering, som det tydeligt ses i protokollen brugt på musene.
Det betyder ikke, at terapien automatisk kan overføres til mennesker – men det forkorter den formelle vej sammenlignet med et helt nyt og ukendt stof.
Hvorfor dette er vigtigt for personer med type 1-diabetes
Menschen med denne form for diabetes lever i dag takket være insulin. Selv de mest avancerede pumper og glukosesensorer fjerner ikke sygdommens årsag – de hjælper blot med at holde den under kontrol. I baggrunden opererer stadig en fjendtlig immunreaktion, der langsomt nedbryder de insulinproducerende celler.
Hvis det lykkes at "omprogrammere" immunsystemet varigt hos mennesker, bliver følgende scenarie muligt: én enkelt celletransplantation og slut med daglige insulininjektioner.
Dertil er der dog stadig meget lang vej. Stanfords forsøg omhandler udelukkende en dyremodel. Mus reagerer anderledes på bestråling, og deres diabetesdynamik ser heller ikke ud som hos mennesker. Mennesket er et langt mere komplekst system med anderledes kropsvægt, levetid og en lang række ledsagesygdomme.
De største forhindringer på vejen mod klinisk brug
| Udfordring | Hvad problemet består i |
|---|---|
| Bestråling | Selv en lav dosis kan være for belastende for mennesker, særligt børn. |
| Celledonorer | Man skal finde en kompatibel donor til både hæmatopoietiske celler og øceller fra bugspytkirtlen. |
| Immunologisk overensstemmelse | Det menneskelige immunsystem er langt mere varieret, hvilket øger risikoen for afstødning eller graft-versus-host-reaktioner. |
| Langsigtet sikkerhed | Effekter, der ikke er synlige på kort sigt hos mus, kan komme til udtryk hos mennesker efter mange år. |
Hvordan forskerne vil undgå afhængighed af donorer
Stanford-holdet arbejder sideløbende på at frigøre sig helt fra behovet for klassiske donorer. Idéen er at producere insulinproducerende celler ud fra pluripotente stamceller dyrket i laboratoriet.
Denne tilgang rummer flere potentielle fordele:
- Mulighed for "masseproduktion" af celler.
- Mulighed for at oprette en bank med øceller klar til brug.
- En teoretisk mulighed for at modificere cellerne, så de er mindre synlige for et aggressivt immunsystem.
Parallelt hermed forfølger andre forskergrupper en helt anden vej: de forsøger at "indkapsle" betacellerne i specialdesignede kapsler, der tillader glukose og insulin at passere, men blokerer immuncellerne. Det er en metode, der omgår immunproblemet – i modsætning til Stanford-tilgangen, hvor målet er varigt at "stilne" den fejlagtige immunreaktion.
Hvad denne forskning betyder her og nu
For patienter med type 1-diabetes ændrer denne publikation endnu ikke behandlingsmetoderne. Det befinder sig stadig på grundforskningens niveau, omend i en meget inspirerende udgave for både læger og medicinalvirksomheder. Inden eventuelle tests hos mennesker skal strålingsdoser, lægemiddelkombinationer og kriterier for udvælgelse af patienter finjusteres yderligere.
Ikke desto mindre tænder det fantasien, at det hos mus lykkedes at forhindre sygdomsudvikling i hundrede procent af tilfældene og at vende allerede eksisterende diabetes. I autoimmun medicin tegner der sig en vision om en terapi, der ikke blot dæmper symptomer, men reelt genopretter balancen i immunsystemet.
Det er værd at bemærke, at begrebet "kimært" immunsystem allerede i dag finder anvendelse inden for hæmatologi og onkologi. Ved knoglemarvstransplantationer stræber lægerne bevidst efter en tilstand, hvor donor- og modtagerceller sameksisterer – da kroppen derved bedre tolererer transplantatet og sommetider bekæmper kræft mere effektivt. Nu forsøger man at overføre den samme tanke til en metabolisk sygdom som type 1-diabetes.
For dem, der følger udviklingen inden for nye terapier, er den praktiske pointe en øget bevidsthed om, at forskningens retning er ved at skifte. I stedet for blot at forfine insulinformuleringer eller pumpeelektronik bliver det hyppigere målet at reparere selve årsagen til sygdommen – immunsystemets overdrevne aggression. Hvis kommende forskerhold bekræfter Stanfords resultater hos andre dyrearter, kan den skitserede strategi i fremtiden forenes med genterapi og avanceret cellebioteknologi.